最稳定的线上配资 辉瑞被“B7-H4”绊了一跤
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当辉瑞在 2 月 4 日的财报电话会上宣布计提 29 亿美元无形资产减值时，市场的目光再次聚焦 ADC 赛道。
其中，10 亿美元的"沉没成本"，直指其 B7-H4 ADC 药物 Felmetatug vedotin 的研发终止。B7-H4，这个曾被寄予厚望的 ADC 新兴靶点，再次迎来一大挫折。
尽管 Felmetatug vedotin 早期临床数据不错，但辉瑞认为最新数据不足以改变现有标准疗法，因此，其决定终止研发。
这并非 B7-H4 靶点的首次挫折。2024 年，辉瑞、Genmab 先后终止 B7-H4 双抗项目，Mersana 日前公布的 B7-H4 ADC emiltatug ledadotin 1 期临床数据，也未能达到预期。更重要的是，在外界看来，治疗越来越有可能仅限于 B7-H4 高表达率患者。
这意味着，药企或许需要一种生物标志物策略来识别最有可能受益的患者。而这种前瞻性测试、设计，无疑需要药企改变现有临床实践。
科学探索的复杂性和不确定性，注定了新药研发这条道路上充满了失败的风险。但创新药研发的魅力恰在于此。在 GSK 启动 B7-H4 ADC HS-20089 国际临床，NextCure 决定最后一搏之际，B7-H4 的故事远未终结。
正如默沙东全球研发总裁 Dean Li 所说，每个失败案例都是靶点生物学认知的必经之路。当科学探索遭遇阶段性挫折时，真正的价值往往在技术迭代与认知升级中悄悄孕育。
01 ADC 潜力新靶点
在细胞免疫反应中，T 细胞的增殖和活化不仅需要 T 细胞受体 TCR 提供的第一信号，还需要共刺激分子提供的第二信号。B7 家族正是目前发现的共刺激分子家族之一。
研究证明，B7 家族与肿瘤进展关联密切，在肿瘤免疫、自身免疫病和器官移植的临床治疗中发挥着十分重要作用，被大家熟知的 PD-L1 就是 B7 家族成员之一。
B7-H4 也是 B7 家族的重要成员之一，其能够通过参与多种细胞信号转导通路，增强肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移和抗凋亡能力，从而促进肿瘤进展。
研究证实，B7H4 在正常组织中表达有限，但在多种肿瘤中过表达，三阴乳腺癌（TNBC，74%）、卵巢癌（OVC，77%）、子宫内膜癌（EC，94%）以及胆管上皮癌（CCA，89%）。
此前 B7-H4 靶点一度认为是另一个肿瘤免疫靶点，随着发现其在乳腺癌、卵巢癌及子宫内膜癌等肿瘤细胞中高表达，ADC 成为 B7-H4 新的希望。
尤其，翰森制药的 B7-H4 ADC HS-20089 公布的首次人体试验数据显示，B7-H4 ADC 对三阴乳腺癌的可评价治疗效果，整体有效率已达 30%。从 HER2、TROP2 和 B7-H4 三阴性乳腺癌的治疗模式来看，B7-H4 是继 HER2、TROP2 后最具潜力的新靶点。
市场火热之际，B7-H4 ADC 领域曾接连诞生了超 10 亿美元的重磅 BD。2023 年，GSK 以 15.7 亿美元引进翰森制药的 HS-20089；
同年 7 月，映恩生物将 DB-1312（B7-H4 ADC）授权给百济神州，达成最高 13 亿美元的合作。
除此之外，阿斯利康也早有布局。其在斥巨资买入第一三共多条 ADC 管线后，采用自研的 TOPO1i 平台开发的 B7-H4 ADC AZD8205，目前处于 I/II 期。
目前，全球针对 B7-H4 靶点开发的药物超过 10 款，包括双抗、ADC 等，但还没有靶向 B7-H4 的治疗或药物获批上市。
ADC 则被不少药企押注。
02 撤退与荆棘
2024 年 1 月，辉瑞宣布停止内部研发的 B7-H4/CD3 双抗，转而支持 Seagen 的 B7-H4 ADC。
显然，当时的辉瑞在评估过数据后，认为 ADC 才是应该走的路。
2024 年 11 月，Genmab 在三季度收益电话会议上披露了重新排序的产品线，三个抗体项目被放弃，其中就包括 CD3/B7H4 双抗 GEN1047，正处于针对实体瘤的 I/II 期试验。
Genmab CEO 在电话会议上表示："这些项目根本无法满足我们内部设定的高标准，即真正拥有差异化的治疗候选药物。"
辉瑞、Genmab 终止项目之后，B7-H4 双抗领域的竞争大幅减少，ADC 成为核心角逐场。然而，这一段时间以来，围绕着 B7-H4 的预兆并不好。
辉瑞通过收购 Seagen 获得了 Felmetatug vedotin，在 2024 年 2 月的研发日活动中，还曾将其列为潜在的重磅炸弹药物之一。
然而，在今年 2 月 4 日，辉瑞评估现有临床数据后认为，Felmetatug vedotin 不太可能在晚期实体瘤患者（包括三阴性乳腺癌）的标准化疗方案中取得有意义的改善。同时，辉瑞强调没有发现新的安全信号。
换句话说，辉瑞认为临床效果不佳而决定终止临床，并计提 10 亿美元资产减值。
而此前，Seagen 发布的 I 期临床试验显示，截至 2023 年 7 月 10 日，乳腺癌患者 ORR 为 25%，卵巢癌患者 ORR 为 20%，子宫内膜癌患者 ORR 为 6.25%，胆道癌患者 ORR 为 18.2%、肺癌患者 ORR 为 16.6%。
辉瑞也曾对外表示，Felmetatug vedotin 在所有 TNBC 患者人群中取得了治疗效果。42 名 TNBC 患者 ORR 为 21%，然而，直接的交叉试验比较很复杂。其中 16 名 B7-H4 表达>25% 的患者 ORR 为 35%，26 名 B7-H4 表达率低于 25% 或未知的患者中，ORR 仅为 12%。
就在辉瑞宣布终止 Felmetatug vedotin 临床前一个月，Mersana 公布了 B7H4 ADC 新药 XMT-1660 的最新 1 期临床数据，并计划扩展 TNBC 临床研究，同时宣布获得 FDA 的快速通道资格（针对 TOP1i ADC 后线治疗）。
数据显示，仅在 B7-H4 高表达患者中观察到 PR，中剂量组 ORR 为 23%，高剂量组 ORR 为 22%。在 B7-H4 表达低于 70% 的患者中，ORR 为 0%。
相比早期数据下降，并且这样的数据，在外界看来，治疗越来越有可能仅限于 B7-H4 表达率高的患者。
此外，虽然 Mersana 声称普遍具有良好的耐受性，但它揭示了令人担忧的毒性：任何等级的 38% 患者都会出现肝酶增加，14% 的患者在 3 级时会出现肝酶增加。
这也使得市场看衰其发展前景，导致公司股价大跌。数据发布后，Mersana 当天股价大跌 44.62%，目前市值仅不足 7500 万美元。
显然，双抗之后，关于 B7-H4 ADC 的临床开发，也正在变得越来越复杂。
03 未来谁能上岸
B7-H4 尚未成药，但仍有人在入局。
1 月 10 日，NextCure 宣布 LNCB74（B7-H4 ADC）完成了 1 期临床首例患者给药。
此前，NextCure 基于陈列平教授的背书，开发 Siglec-15 单抗而名声大燥，但随着 Siglec-15 单抗的开发失败，公司走向衰败，多个管线终止以及人员精简。
NextCure 曾因临床疗效有限而放弃了 B7-H4 单抗 NC762，转而与 LegoChem Biosciences 合作开发 LNCB74。这成为其临床中唯一的管线，也是最后一搏。
LNCB74 采用定点偶联技术，连接子采用 β- 葡萄糖醛酸酶（β-glucuronidase）的裂解方式，毒素为 MMAE。相较于传统的 VC 连接子，β-glucuronidase 裂解的连接子具有更优的治疗窗口，LNCB74 在临床前研究中表现出良好的抗肿瘤效果。
也正因此，NextCure 充满信心，认为这种新型 ADC 可能会改变多种癌症的治疗选择。
不论是 TNBC 还是 EC，均充满了极大的未满足的临床需求，激励着药企不断投入研发。
去年 4 月份，翰森制药在 clinical trails 网站上，登记了 HS-20089 在多种实体瘤中开展和多种药物联用的一期临床试验 NCT06336707，计划总入组人数为 1048 例。临床队列包括和 PD-1/L1、化疗基础药物的联用。
一个月后，GSK 在 ClinicalTrials 网站注册了一项 HS-20089/GSK5733584 的第一项国际（美国、澳大利亚、加拿大）临床试验，这也是其第 4 项临床试验。
百济神州也在加速临床。
BG-C9074（DB-1312）正在美国及澳大利亚进行 1 期临床研究，评估单药或联合替雷利珠单抗在晚期实体瘤患者中的疗效、安全性、药代动力学等，2024 年 4 月 12 日已完成首例受试者的入组，预计 2025 年公布临床数据。今年 JPM 大会上披露的数据显示，初步结果看到在一名 5 岁卵巢癌已接受过四线治疗患者中，24 周时 PR 达到 51%；
2024 年 7 月，BG-C9074 的中国首个 IND 申请获得批准。
尽管热度不及 B7-H3，但 B7-H4 也属于典型的 ADC 领域终点发力的靶点。据不完全统计，目前有 10 条 ADC 管线、2 条双抗管线和 4 条 B7H4 单抗管线，竞争激烈。
其中，全球在研的已经进入到临床阶段的 B7-H4 ADC 共 5 款，分别为 HS-20089、阿斯利康的 AZD8205、BG-C9074、XMT-1660 和刚刚进入临床的 LNCB74。
这些药物的前路如何，还需要时间的验证。正如 Felmetatug vedotin 也曾取得相对积极的早期数据，然后，最新的进展是，被辉瑞战略性放弃。
这也再次提醒我们，科学探索从来都不是一条坦途。即使早期临床数据优异，前路依然难言平坦。
当然，尽管终止了 Felmetatug vedotin 临床，辉瑞仍在开发另一款处于临床前阶段的 B7-H4 ADC，该药物使用拓扑异构酶 1 抑制剂作为有效载荷。
这意味着，辉瑞可能并没有完全放弃 B7-H4。未来，产业界仍有可能最稳定的线上配资，在 B7-H4 领域带来好消息。